减重近30斤！只需每周用药1次，体重平均减轻近15% | ADA重磅

▎药明康德内容团队编辑

2035年，全球肥胖患病率预计将上升至24%，影响近20亿人的生活。作为一种慢性疾病，肥胖与200多种并发症发生风险增加有关，如心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病等。美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）发布的最新指南共识，均强调了2型糖尿病患者的体重管理是治疗的关键，前提是减重需达到5%~15%。

Tirzepatide是一款新型降糖药，属于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体双重激动剂，每周一次皮下注射给药，其问世为糖尿病治疗领域带来了新的选择，已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局批准用于治疗成人2型糖尿病。目前也在验证tirzepatide在超重/肥胖的2型糖尿病患者减重方面的疗效和安全性。

正在如火如荼举行的2023年ADA年会上，研究人员重磅公布了SURMOUNT-2的研究结果，表明在肥胖/超重和2型糖尿病成人患者中使用tirzepatide（15 mg，每周一次）可使平均体重减轻14.7%，总体体重降低14.8 kg（29.6斤）。据同步发表于医学顶刊《柳叶刀》（The Lancet）的文章表示：“这是首个将tirzepatide应用于肥胖/超重的2型糖尿病患者的临床随机试验，用于重点评估tirzepatide在减重方面的作用，而非对糖化血红蛋白（HbA_1c）水平降低的影响”。

图片来源：ADA

这是一项为期72周的多中心、随机、双盲、平行组试验，在全球77个中心开展研究。研究于2021年3月至2023年4月纳入938例成人2型糖尿病患者，这些患者基线体重100.7 kg，平均基线体重指数（BMI）36.1 kg/m²，入组前接受至少3个月稳定治疗但HbA_1c水平仍不达标（范围7%~10%，平均为8.02%）。采用1：1：1比例随机纳入tirzepatide 10 mg组（312例）、tirzepatide 15 mg组（311例）和安慰剂组（315例）。三组患者每周皮下注射药物一次，配合生活干预，持续治疗72周后，再行4周随访。tirzepatide起始剂量为2.5 mg，每四周增加2.5 mg，直到达到最大目标剂量。

两种剂量的tirzepatide减重效果均优于安慰剂

治疗第72周时，tirzepatide 10 mg组、tirzepatide 15 mg组和安慰剂组体重变化百分比/体重变化绝对值分别为-12.8%/-12.9 kg、-14.7%/-14.8 kg和-3.2%/-3.2 kg。两种剂量的tirzepatide减重效果均优于安慰剂，tirzepatide 10 mg组和tirzepatide 15 mg组相比于安慰剂组，减重变化百分比预估治疗差异（ETD）分别为-9.6%和11.6%，差异有统计学意义（均P＜0.0001）。

▲自基线到治疗72周体重百分比变化（图片来源：参考文献[1]）

（蓝色为tirzepatide 10 mg组、红色为tirzepatide 15 mg组、灰色为安慰剂组）

治疗72周时，tirzepatide 10 mg组和tirzepatide 15 mg组体重减轻≥5%的患者比例均显著高于安慰剂组，分别为79%（247/312）、83%（257/311）和32%（102/315），两种剂量tirzepatide与安慰剂对比，差异具有统计学意义（均P＜0.0001）。此外，使用两种剂量的tirzepatide体重减轻10%、15%、20%、25%甚至更高的患者比例也高于安慰剂组。

▲减重达到≥5%的患者比例（图片来源：参考文献[1]）

（蓝色为tirzepatide 10 mg组、红色为tirzepatide 15 mg组、灰色为安慰剂组）

文章表示，尽管减重达到5%是2型糖尿病管理的推荐目标，但已有研究证实，若减重幅度高于5%可实现超出血糖控制的额外获益，改善心脏代谢风险，缓解糖尿病进展，改善患者生活质量。相比于无肥胖问题的2型糖尿病患者，肥胖2型糖尿病患者的减重更具有挑战性。结合SURMOUNT-1研究（有效比例超90%，减重高达23.6公斤！NEJM发表肥胖症治疗重磅研究成果）与本次研究来看，无2型糖尿病的肥胖患者使用tirzepatide的减重效果优于肥胖2型糖尿病患者，tirzepatide 10 mg和tirzepatide 15 mg 减重效果在SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的对比分别为（19.5% vs. 12.8%）和（ 20.9% vs. 14.7%）。尽管SURMOUNT-1研究和SURMOUNT-1研究对比，在不同人群的效果有差别，但整体来看都是很强效的。目前有研究提出，对于肥胖人群用药后可达到平均减重为15%的药物，可认为是新一代的减肥药，因为达到这种程度的减重幅度，足以预防或治疗肥胖相关并发症。从这个角度来看，tirzepatide有望改善肥胖患者的困境。

Tirzepatide在改善HbA_1c水平、空腹血糖、腰围等指标方面均优于安慰剂

相比于基线HbA_1c水平8.02%，tirzepatide 10 mg组、tirzepatide 15 mg组和安慰剂组HbA_1c水平分别改善了-2.1%、-2.1%和-0.5%。与安慰剂对比，两种不同剂量tirzepatide对HbA_1c指标的改善都更显著（均P＜0.0001）。

治疗第72周时，tirzepatide 10 mg组、tirzepatide 15 mg组和安慰剂组平均HbA_1c水平分别为6.0%、5.9%和7.5%，且使用两种剂量的患者HbA_1c水平＜7.0%、＜6.5%和＜5.7%的患者比例显著高于安慰剂组，tirzepatide 10 mg组 vs.  tirzepatide 15 mg组 vs. 安慰剂组的比例分别为（87% vs. 84% vs. 36%）、（80% vs.79% vs. 20%）、（46% vs. 49% vs. 4%）。

▲达到HbA_1c目标值得患者比例（图片来源：参考文献[1]）

（蓝色为tirzepatide 10 mg组、红色为tirzepatide 15 mg组、灰色为安慰剂组）

此外，相比于安慰剂组，两种剂量tirzepatide组患者的空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、腰围、收缩压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇等指标改善也更明显。

文章表示，tirzepatide对血糖的持续作用与此前SURPASS系列研究（主要评估tirzepatide对2型糖尿病的血糖控制）结果一致，即tirzepatide可使HbA_1c保持稳定和持续降低，且低血糖发生率并未增加。但本次研究患者体重减轻幅度高于SURPASS研究，这可能是因为二者试验设计的差异所致。SURPASS研究包含BMI＜27 kg/m²的患者，生活干预也较少，且治疗时间更短（40~52周），因此tirzepatide对体重的影响的潜力可能未充分显现。

Tirzepatide最常见不良反应为胃肠道反应，多为轻度和中度

Tirzepatide 10 mg组、tirzepatide 15 mg组和安慰剂组不良事件发生率分别为78%（242/312）、71%（222/311）和76%（239/315）。tirzepatide最常见的不良反应为胃肠道反应，如腹泻、恶心和呕吐，多在用药剂量递增期间发生，主要为轻度或中度不良反应，随着时间推移，不良反应逐渐减轻，几乎很少有患者因不良反应导致治疗中止（＜5%）。共有68例（7%）患者报告了严重不良反应，其中tirzepatide 10 mg组出现2例死亡，但研究认为与治疗本身无关。

文章表示，tirzepatide的不良反应与其他类型肠促胰岛素类似，以胃肠道不良反应为主，与SURPASS研究、SURMOUNT-1研究的发现也无明显差异。

小结

文章表示，tirzepatide 5 mg是获批用于治疗2型糖尿病的剂量。既往研究结果显示，tirzepatide 5 mg可安全且显著地降低2型糖尿病和非2型糖尿病的患者的体重，但本次研究未设置5 mg剂量组属研究局限。此外，胃肠道不良反应来源于患者自我报告，可能存在偏倚；tirzepatide更长期的治疗效果和停药后的安全性也是值得持续关注的，而这些疑问有望在正在进行中的SURMOUNT-1研究和SURMOUNT-4研究中得到解答。

总之，SURMOUNT-2研究结果表明，BMI≥27 kg/m²的2型糖尿病成人患者接受tirzepatide 15 mg治疗72周后，平均体重减轻14.7%，其中79%~83%的患者减重幅度＞5%。多达65%、48%和31%的患者体重分别降低＞10%、＞15%和＞20%，体重平均降低14.8 kg（29.6斤），tirzepatide有望成为肥胖2型糖尿病患者的新选择。

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参考资料

[1] W Timothy Garvey, Juan P Frias, Ania M Jastreboff, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. The lancet. Published online June 24, 2023 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01200-X

[2] SURMOUNT-2 Study Finds Individuals with Type 2 Diabetes and Obesity Lost an Average of 15% of Their Body Weight when Taking Tirzepatide. https://professional.diabetes.org/sites/default/files/media/embargoed_ada_sci_sessions_2023_news_release_surmount_2.pdf

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